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柏银兰-白色瘟疫结核病
2010-05-14 10:07   发布范围:公开

 

 

 

  昏暗的灵堂展开白色死亡的阴影,

无形的腐败埋伏在门口,静候着,

跟踪他前往她阴暗居处的最后途程。

1821年,26岁英国诗人济慈死于肺结核,挚友雪莱为他写下哀挽的长诗《阿多尼》,而雪莱本人也患有结核病。1719世纪,结核病在欧洲和北美大肆流行。结核病是当时造成死亡的主要原因,被人们称为巨大的白色瘟疫白色指患者苍白的脸色,也把它与著名的黑色瘟疫——黑死病区分开。结核病人因为严重贫血而脸色苍白,日渐瘦损,结核病因此被称为痨病(phthisis)。著名的《茶花女》和林妹妹,据书中的描写,具有典型的结核症状。这样的症状曾与十七世纪欧洲的审美风气相互影响,当时的人们还不知道,流行的除了潮流,还有瘟疫。

虽然结核病是危害人类健康几千年的疾病,但是直到1882年才由罗伯特·科赫(Robet Koch)首次报告结核病的致病微生物为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)结核分支杆菌属于分枝杆菌属。又称为抗酸杆菌。分枝杆菌广泛存在于自然界,大多数还是安分守己的良菌。如果你的咳痰化验结果查到抗酸杆菌,并不表示你一定得了结核病,引起人类结核病的主要有人型和牛型结核杆菌。

结核病是如何传染的呢?结核分枝杆菌主要通过呼吸道传播。还可通过消化道胎盘皮肤伤口以及生殖系统传播一个结核病人如果没有得到治疗,一年可能传染1015个人。结核杆菌几乎可以感染身体任何部位,但是以肺部为主,在英文中肺结核和结核病都是TUBERCULOSIS。随着卡介苗研制成功并推广应用,抗生素的发现使结核病不再是不治之症,一系列抗结核药物相继开发,肺结核的发病率和死亡率均有明显下降。

但是就在人们庆功酒宴尚未散尽的时候,结核病却以百倍的疯狂卷土重来。据WHO报告,目前全世界约有1/3的人口感染结核杆菌。每年有1000万个新病例,每年300万人死亡,相当于每10秒钟就有一人死于结核病,结核病已经成为世界上青壮年头号传染病杀手。前面讲过,人类发现了抗结核药物,研制了结核疫苗,可为什么还不能控制结核病疫情呢?

我国结核疫情回升主要有以下四个方面的原因。虽然广泛接种了卡介苗,但感染人数年年攀升,说明卡介苗保护不完善;现有的诊断方法存在时间长,漏检率高的缺点,早期诊断存在难题,并直接影响了及时而有效的治疗;而治疗方面,耐药问题严重,再加上HIV联合感染,结核治疗,难以彻底。其他经济、人口、社会因素也是疫情难以控制的原因。这些原因中,预防和治疗难题是结核疫情回升的主要原因。

结核病治疗出现的核心问题是细菌耐药,现在使用的所有抗痨药物均出现了耐药现象,特别是耐两种以上一线药物的耐多药结核病人越来越多。人类必须不停地开发新药,才能在这个没有硝烟的战场上获胜,但近半个世纪过去了,人类再也没有找到一种像异烟肼利福平一样划时代的抗痨新药。细菌耐药的产生,内因是细菌耐药基因突变。结核杆菌每10万次分裂就会发生一次自发的基因突变。细菌耐药得外因是化疗不规范,滥用抗生素导致细菌耐药,地球人都知道。抗痨药物的滥用,还给细菌突变增加了压力,哪里有压迫哪里就有反抗,细菌进化的速度大大加快了。结核治疗需要6个月,有些患者一旦好转,就中断治疗,使耐药菌得到喘息之机发展壮大。而等待他的是长达18个月的耐药治疗。患者不禁要问我打过卡介苗了,为什么还会得结核病呢?

卡介苗是目前用于预防结核病的唯一疫苗。世界多数国家都将卡介苗列为计划免疫接种疫苗之一,又称为出生第一针。至今全世界累计已接种约30亿人次。卡介苗是如何研制的?1908巴斯德研究所卡迈尔与介兰从牛奶中分离出强毒的、致病性的牛型结核杆菌,培养在人工培养基上,经过13年连续传种230代,得到一株弱毒的、失去致病性的牛型结核杆菌。卡介苗就是用减毒的牛型结核杆菌悬液制成的活菌苗。由于牛型和人型结核杆菌是近亲,卡介苗接种人体后,对两种结核杆菌均可产生免疫力。为了纪念两位发明者,将这种疫苗命名为卡介苗,简称BCG (Bacille Calmette-Guerin)

经数十年的研究,对卡介苗预防结核的效果,众说纷纭。据WHO报告,卡介苗的总体保护率介于2%~83%之间对不同人群保护率有很大差异,疫苗保护力不如天花、麻疹、白百破等效果好,为什么会有如此大的差异呢?基因组学研究发现,虽然目前世界各地使用的卡介苗均来源于巴斯德株,但是在几十年的传种接代过程中,卡介苗基因组继续丢失或突变,由此产生了许多亚型,可能是卡介苗保护效率不同的原因之一。用生物芯片技术检测BCG不同子代菌株基因组的多样性,共发现16个缺失区域,简称RD区,某些RDs是菌株特异性的,比如说,所有的卡介苗菌株均缺失RD1区。RD区基因编码的蛋白很多,它们的缺失,不仅使菌株的毒力降低,而且使疫苗的抗原性也大大减弱了,这也是卡介苗效果不佳的主要原因之一。

既然卡介苗可以失去基因,能不能将这些免疫优势蛋白基因补回去呢?从RD区编码蛋白中筛选非毒性,抗原性强的特异性抗原,用于结核病型疫苗的研制,因而成为结核病防治研究热点之一。我们教研室从1999年以来,致力于RD区蛋白ESAT6CFP10MPT64等蛋白的免疫学特性研究,并通过联合结核杆菌分泌蛋白,调节蛋白,热休克蛋白或细胞因子,进一步提高蛋白的免疫原性,用于新型结核疫苗的研究。我们课题组经过几年的不懈努力,取得了一些令人鼓舞的试验结果,在国内外期刊发表论文50余篇并申请到一些国家和军队课题的资助。随着实验条件的不断改善,我们的研究步伐将越来越快。

运用分子生物学技术,我们分别构建了这几种蛋白单独或联合其他免疫因子的亚单位疫苗,DNA疫苗,母牛分枝杆菌以及重组BCG疫苗,并用小鼠动物模型对疫苗进行了一系列研究。我们的研究显示,这些缺失蛋白免疫原性强,可诱导小鼠体液免疫和细胞免疫反应,产生高水平的IFN-γ,还能诱导记忆性免疫应答,在毒株攻击试验中具有免疫保护力。因此,可以作为新型结核疫苗的候选组分。此外,缺失基因的独特性可用于诊断试剂的研究,因而具有比较大的实用价值。结核杆菌和卡介苗基因组已经全部测序成功,我们的研究不过是冰山一角,超过4000个基因等待人类从中寻找薄弱环节。结核病的控制需要全社会的共同努力。

为了引起对结核病问题的关注,1993年宣布全球进入结核病紧急状态,呼吁各国政府联合起来,将结核病的凶恶气焰打压下去。1995WHO将每年324日定为世界防治结核病日。明天是第12世界结核病日,今年的口号为TB anywhere is TB everywhere。含义为:只要一处出现结核病的流行,如果没有获得有效地控制,就会向其他的地方蔓延开来。我国卫生条件比较落后,更应当采取有力措施,控制结核疫情。

在与白色瘟疫-结核病的斗争中,人类并没有一个优势的起点,结核病也许不能像天花那样被彻底消灭。但是,只要结核病的防治研究,坚持不懈,使结核病发病率保持下降的趋势,缠绕人类几千年的白色瘟疫最终会成为史书和小说里一去不复返的过去。

柏银兰,女,19756月生,宁夏银川人。1999年毕业于第四军医大学,获学士学位。2003年获第四军医大学微生物学硕士学位。2004年晋升讲师。2007年获微生物学博士学位。参与“9731项、“863”课题1项、“十五”课题1国家自然科学基金课题主持1项,参与4以第一作者在SCI收录杂志发表论著一篇,源期刊5篇。参与教学206学时,撰写教学论文三篇。指导学员申请并完成校级学员课题一项,以第二申请人获校级教学课题一项。参与一部校级教材的编写。

 

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