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黎志东-环球劫难
2010-05-14 10:04   发布范围:公开

 

 

20世纪80年代开始,一种疾病肆虐全球。暴发26年来,已导致2700多万人死亡,每年新增感染者300多万。它,就是艾滋病。艾滋病给人类社会带来巨大的灾难,正如前联合国秘书长安南所说,“由于艾滋病,人类经历了有史以来最严重的一次倒退。”下面,我给大家讲几个有关艾滋病的故事。

故事一、疾病发现。首先,我们来谈谈艾滋病是怎样发现的。19816,美国洛杉矶市先后发现5名男性同性恋者死于卡氏肺囊虫肺炎。19821,迈阿密1名长期使用血液制品第Ⅷ因子的男性血友病患者死于卡氏肺囊虫肺炎。他们共同的特点是:后天免疫缺陷。美国CDC的官方杂志“感染率与死亡率周刊”(MMWR)对此进行了报道。19829,美国CDC将这种后天免疫缺陷疾病命名为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病AIDS)随后, 1983年到1984法国的Mon-tagnier、美国的GalloLevy先后从艾滋病患者分离到一种新病毒,即人免疫缺陷病毒HIVHIV分两型,艾滋病主要由HIV-1型引起.

故事二、追根溯源。那么,HIV从哪里来,又是怎样传播的呢?研究发现,很多种猴和猩猩都携带SIV(猴免疫缺陷病毒),但不发病。美、法、英三国科学家历时7年,在非洲西部的丛林中,采集了1300多份野生黑猩猩的粪便样本进行测试,结果发现:生活在不同地区的黑猩猩群体感染SIV比率差异很大,有的群体感染率高达35%,而其他一些群体的黑猩猩却无一只感染,而且感染SIV的黑猩猩大都生活在非洲中西部。科学家还发现,从非洲中西部丛林中的黑猩猩体内分离到的SIV毒株与HIV-1基因高度同源。除此之外,标本回顾性检测还发现,20世纪60年代末期死亡的1名刚果金沙萨男子,是可以找到证据的最早的HIV-1感染者,而非洲中西部当地人有猎杀、捕食黑猩猩的习俗。由此推断, HIV-1可能起源于非洲中西部的黑猩猩。HIV1在人类发生以后,通过三种方式在人群中传播: 血液传播、性传播和母婴传播。

故事三、球星故事。截止2006年年底,全球估计HIV感染者和艾滋病患者人数已经达3300多万人。其中,就有我们熟悉的美国篮球明星---“魔术师”约翰逊。约翰逊1991年被检测发现感染HIV1,随后开始接受 “鸡尾酒疗法”。鸡尾酒疗法,是由美籍华裔科学家何大一发明的, 就是几种逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合使用的方法。这种疗法可以有效降低病毒载量、延长病人生命、增加CD4+T淋巴细胞数、减少机会感染。但是它不能治愈艾滋病,并且价格十分昂贵。随着使用时间的延长,耐药性和毒副作用问题也日益严重。

为什么会出现这些问题呢?让我们先来了解一下HIV基因的特点。HIV属逆转录病毒科慢病毒亚科,其逆转录酶是病毒复制过程中的主要酶,但它缺乏校对功能,因此在HIV的复制过程中,会出现高度错配,导致逆转录酶和蛋白酶的改变,使作用于这两种酶的药物不再敏感。这既是艾滋病不能治愈的主要原因,也是艾滋病疫苗研究屡屡失败的根本原因。那么,怎样克服这个问题呢?

能否找到新的靶位和新的疗法呢,人们将目光投向了宿主细胞,投向一些天然可以抵抗艾滋病的人。下面,我给大家讲一讲抗性突变。

故事四、抗性突变。首先,让我们看一看HIV是怎样感染宿主细胞的。HIV侵入CD4+的淋巴细胞。在感染细胞过程中,经历吸附、穿入、脱壳、生物合成、组装成熟,最后释放这样一个过程。其中,病毒侵入宿主细胞膜的具体步骤是:HIV-1囊膜糖蛋白gp120与靶细胞上的受体CD4结合,导致gp120的构象发生改变, 再与辅受体CCR5CXCR4结合,导致gp41的构象改变,暴露融合肽并插入到宿主细胞膜,病毒侵入宿主细胞。由此我们可以看出,在病毒侵入宿主细胞的过程中,受体、辅受体起着十分重要的作用。受体或辅受体突变可以导致病毒不能侵入机体或侵入数量大大减少。如1996年由Samson等首先发现的CCR532突变,就是CCR5基因编码区第185位亮氨酸密码子之后发生了32个碱基缺失的突变.进一步研究发现, CCR532纯合子突变可以导致机体不感染HIV, CCR532杂合子突变则可以延缓感染者发病.与此同时, Kostrikis等研究又发现了CCR2-64I突变, 就是CCR2多肽第64位缬氨酸被异亮氨酸所代替的突变. 同时发现,CCR532杂合子与CCR2-64I突变都存在的HIV-1感染者可以长期不发展为AIDS的患者.

如何运用这些天然抗性基因呢? 人们设想将这些天然抗HIV突变基因导入靶细胞内表达,以影响细胞正常受体或辅受体的表达或运输,达到抑制HIV-1感染或减少病毒侵入的目的。这,就是细胞内受体技术,由于其针对的是较为保守的细胞表面受体或辅受体而非病毒本身,所以可以很好地解决病毒逃逸问题.

2000年,我们发现了1例与HIV-1感染者长期无保护性行为未引发感染的特殊案例,经查新为我国首例(查新号:01034),进一步研究发现此例不感染者淋巴细胞辅受体发生CCR532纯合子突变.随后,我们用酵母双杂交和免疫共沉淀方法证实了CCR532CCR5CXCR4正常辅受体之间可以形成异源二聚体。进一步,我们设想将CCR2-64I---CCR532联合构建表达载体,转染人淋巴细胞,从而更高效地抑制HIV.目前我们正在努力探索. 此外,我们还进行了抗HIV中药筛选与改造的研究.1999年,香港学者研究证明天花粉蛋白(TCS)具有抗HIV的活性.但是获得方法只能是从栝楼属植物的根部提取。我们构建了可以稳定表达TCS的基因工程菌株,表达产物在体外可以有效抑制HIV。进一步,我们又PEG定点修饰法对TCS进行了改造,降低了它的免疫原性,延长了它的血浆半衰期,相关文章也已在J Biomed Sci

发表。我们这种基因治疗加中药治疗,传统与现代结合,中医与西医互补的思路,能不能成为一种“新鸡尾酒”疗法?我们正在加紧研究。开展HIV研究9年来,我们创造性地开展工作,逐渐取得一些成绩。先后获得国家级、国际合作及省部级课题共计13项(其中国家自然科学基金2项、国务院防治艾滋病工作委员会专项1项、第三轮全球基金中国艾滋病项目2项、第三轮全球基金陕西艾滋病项目2项,以及陕西省自然科学基金、陕西省科技攻关计划等其他省部级课题6项)。近6年来在国内外发表论文30余篇,为陕西省培养AIDS诊防治技术骨干530余名,为全省60HIV筛查实验室提供技术支持和指导评估,编写培训材料7套,获得军队科技进步三等奖1项。今后5年-10年,是我国艾滋病防治的关键时期,我们要抓住机遇,迎接挑战,力争更好成绩。

故事五、丝带飘扬。大家都知道防治AIDS的红丝带标志吧。它怎样来的呢?1991年,纽约画家帕特里克设计“关注AIDS”红丝带标志.在随后的世界艾滋病大会上,一条长长的红丝带被抛向会场上空,人们将它剪成小段,别在胸前。红丝带,象征温暖,关爱,平等,帮助,更象征着希望,成功……我们坚信:人类必将战胜AIDS,虽然新的病毒或者病毒新的形式又有可能出现,我们也不可能完全消灭病毒,但是我们可以控制它。

黎志东,基础部微生物学教研室博士、副教授。中国微生物学会组织工作委员会副主任委员、中国微生物学会理事、陕西省微生物学会常务理事、秘书长、陕西省预防医学会微生态专业委员会委员及秘书、陕西省艾滋病综合防治专家库成员。先后负责国家级、国际合作及省部级课题共计13项(其中国家自然科学基金2项、国务院防治艾滋病工作委员会专项1项、第三轮全球基金中国艾滋病项目2项、第三轮全球基金陕西艾滋病项目2项,以及陕西省自然科学基金、陕西省科技攻关计划等其他省部级课题6项)。近6年来在国内外发表相关论文30余篇,主编培训材料7套,为陕西省培养AIDS诊防治技术骨干530余名,为全省60HIV筛查实验室提供技术支持和指导评估,获得军队科技进步三等奖1项。

 

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