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丁天兵-另类病原
2010-05-14 10:02   发布范围:公开

 

 

 

       今天给大家介绍的题目叫另类病原。为什么叫另类病原?因为它与我们熟知的细菌、真菌和病毒等传统微生物完全不一样。它的名字叫prion,中文翻译叫朊蛋白。故事还得从头说起。

    上世纪二十年代,两位奥地利医生Hans Gerhard Creutzfeldt Alfons Jakob最先描述了一组疾病症候群,其临床一系列体征与Alzheimers disease(早老性痴呆)有许多相似之处,90%病例在发病后6月内死亡。后来,这个病就用发现者的名字命名,称作Creutzfeldt-Jakob Disease,简称CJD,中文译为克雅症。

    从大脑病理切片上看,CJD最典型的表现是脑实质空泡化、淀粉样变。然而淀粉样病变在许多不同疾病都能找到其特征性的蛋白质沉积,比如早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症等等。病变器官主要是大脑,故又可称为神经退行性疾病。目前已知在动物有羊瘙痒症、传染性雪貂脑病,人有CJDGSS综合征、Kuru病、疯牛病等。这些疾病也都可以相互传染,故统称它们为传染性海绵样脑病(Transmissible spongiform encephalopathies, TSE)。最令人惊奇的是机体对这些疾病居然完全没有任何免疫应答。

    显而易见,导致这些疾病的病原肯定有些不同寻常。在这里,我们不得不提有关Kuru病的研究,因为它是第一个经人类仔细研究的海绵样脑病,也是人类第一次意识到这类疾病可能不是由传统病原体引发的。

    Kuru病流行于太平洋上的巴布亚新几内亚群岛,其特征是进行性小脑退行性病变,患者共济失调、震颤,进而发展成语言障碍、失语、完全不能运动,一年内死亡。Kuru就是当地土语中“震颤”的意思。病理检查发现大脑海绵状变性,空洞化,神经元广泛退化。因此,Kuru病和CJD的病理特征极其相似。

    1957年,一名美国医生Carleton Gajdusek开始研究Kuru病。由于土著人有嗜食死人脑的习俗,他将病人脑组织匀浆接种给大猩猩或者猴子,结果成功地复制出了Kuru病的动物模型,后来又复制到了小鼠身上。他还发现约1%的散发性CJD居然也可以传染小鼠!由此, Gajdusek得出结论:Kuru病和CJD可以像传染病一样传播。Kuru病和CJD确有某些相似性。由于发现了“传染病传播和起源的新机制”,Gajdusek1976年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

    传染Kuru病的病原体不同寻常。当时多数人认为是病毒,即所谓“慢病毒(slow virus)” ,但所有病毒分离的努力都没有成功!因为它的某些性质像病毒,比如个体微小、可过滤、需要宿主细胞才能增值、没有蛋白质合成所需的能量产生等,可某些特性却又不像病毒,譬如感染组织从未检出过病毒(纯化过的感染组织也未检出病毒)、几乎没有核酸,而且一般的理化因素(如甲醛、乙醇、戊二醛、紫外线和电离辐射和非离子型去垢剂)对它无效,必须采用特殊手段才能完全灭活,比如延长消毒时间(高压蒸汽灭菌121 1小时)、提高杀毒剂浓度(5%次氯酸钠),尤其是蛋白酶、尿素等蛋白质变性剂可以灭活它,强烈提示它可能和蛋白质有关。

    上世纪七十年代初,一位美国住院医师Stanley B. Prusiner开始对CJD的病原体发生了兴趣。经过十年研究,1982年他在Science上发表论文,提出了一个“惊世骇俗”的理论:CJD的病原不是病毒,而是由一种蛋白质感染因子(proteinaceous infectious particle)引起的,也就是说只要有蛋白质就可以传染。Prusiner据此新造了一个名词,即prion。由于“发现了一种新的生物感染原理”,扩大了传染病的传统概念,Prusiner因此而获得1997年诺贝尔生理学或医学奖。  

    Prusinerprion理论主要是说prion以正常构像PrPC存在于细胞内(主要是神经细胞和淋巴细胞),但天生倾向于更稳定的然而却是有害的构像PrPSc,最终导致有害粒子的生成,引起人或动物致死性疾病。随着PrPCPrPSc转化,其理化性质也发生了明显的改变,如α螺旋减少,β片层显著增加,出现蛋白酶抗性,等等。

    正当大家还在争论prion理论对与错的时候,1986年开始,英国牧场里的一些牛出现了一些特殊的病症,最突出的症状表现为行为异常,触、听觉过敏,常因恐惧、狂躁而乱踢、乱蹬,直至最后共济失调、死亡。新闻界形象地称之为“疯牛病(mad cow disease)”。然而,更加令人恐惧的是居然人也罹患了“疯牛病”。截至2006年,WHO确认了177例人疯牛病病例。这些病人具有一些CJD的特征,如男女都有,各年龄段都可发病(不再像CJD那样通常仅局限于老年人),98%病人在病发后一年内死亡,所以又将本病称为“新变异性CJDnvCJD)”,而且人们怀疑是通过食用污染的牛肉制品而感染。

    由此看来,我们就面临着这样一些根本性的问题:PrPC到底如何转变为PrPSc?这种转变是如何启动的?PrPC到底有什么样的生理学功能?

    在利用prion基因敲除小鼠研究prion功能的过程中, 人们在1999年又发现了一个新的蛋白质,其基因在prion基因的下游,功能和prion有相似之处,所以称之为Down-stream prion-like protein,即doppeldoppel在德语里有double的意思)。现在已知doppel基因编码179个氨基酸,C端三分之二的序列和prion25%的序列同源性,而且分子结构和空间结构也很相像:虽然Doppel分子较小,但他们都有三个α螺旋、两个二硫键和两个糖基化位点,都通过糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜上。虽然没有prion的八肽重复序列,但doppel还是可以结合铜离子(而铜离子结合可能和这些分子的功能密切相关)。此外,在生理功能上,doppelprion相互拮抗:doppel引发的共济失调可以被重新引入的prion消除,反之则不可。doppel在胚胎期和出生后很快从神经元高表达转移到睾丸高表达,由此可以解释为什么敲除了doppel基因会引起小鼠雄性不育。最近,有文献报道doppel还可以引起某些神经细胞凋亡。在这一研究领域里,我教研室出国的秦克锋博士在priondoppel的分子结构、功能等方面的研究均有突出的贡献,论文发表在Journal of Biological ChemistryNeuroscienceNature等著名杂志上。我们通过和秦博士合作,申请到了国家自然科学基金,获得了世界上第一个抗doppel的单克隆抗体,可以很好地和鼠脑内的doppel反应,为doppel研究提供了有力的工具。

    综上所述,除了传统的细菌、病毒以外,的确存在着另类的病原体,那就是以prion为代表的新的病原体,它至今还留给我们许许多多未解之谜。但我们始终坚信,这些谜团终将为人类所破解

第四军医大学基础部微生物学教研室博士、副教授,技术七级。

 1983年考入第四军医大学,1989年获医学学士,留校分配在微生物学教研室,历任助教、讲师、副教授,1994年和2000年先后获医学硕士与博士学位。近年来先后主持、参与完成国家、军队各类基金课题6项,参编全国各类统编教材6部,2005年赴美国马里兰大学从事博士后研究。科研方向集中在病毒受体的研究方面,在国内外期刊发表论文三十余篇,目前是《第四军医大学学报》、《细胞与分子免疫学》、《热带医学》等期刊的审稿专家、国家自然科学基金委员会评审专家,中国微生物学会、中华医学会微生物学免疫学、陕西省免疫学会会员。

 

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