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张芳琳-老病新传
2010-05-14 09:57   发布范围:公开

 

 

 

当你遇到这样一位患者,他:发热、头痛、咽痛、全身不适。你或许会诊断他是感冒吧?真的是感冒吗?其实并不尽然!患者很快会发生出血、低血压休克、肾功能损害甚至死亡。这哪里是感冒啊?分明是肾综合征出血热!简称出血热。

出血热是一种由汉坦病毒引起,由鼠类等传播的急性病毒性传染病。它除了有严重的出血倾向外,还有三红、三痛和三怪,对于前两者大家可能都很熟悉,而三怪则是:发热伴有酒醉貌,不吃不喝反见胖,体温下降反遭殃!

出血热流行于世界上近40个国家和地区,主要是在亚洲,而疫源地则遍布五大洲的近80个国家,使得全球有一半以上的人口在其威胁之下。另外汉坦病毒还是一种潜在的生物战剂,已被列入《国际禁止生物武器议定书》。中国是世界上出血热疫情最严重的国家,主要表现在流行范围广、发病人数多、病死率较高,仅1950年以来就已累计报告病例140万人,占同期世界总报告病例数的90%左右。换句话说,世界上每发生10例出血热,就有9个是中国人!

出血热是一种古老的自然疫源性疾病,1825年在俄国的乌兹别克地区就曾发生过该病的流行,当时记录为“出血性疾病”。我国最早详细记载该病,是上世纪三十年代初发生在黑龙江省的侵华日军中,当时不知道是什么病,因此都以发生流行的地方命名,叫“孙吴热”、“黑河热”等等。1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病,统称为“流行性出血热”。据当年日军报告,1931-1941年,出兵中国东北的百万日军中,有12千人患了出血热,病死率高达30%。也正因为如此,日本关东军臭名昭著的731细菌部队,最早开始了对出血热的研究。731本部设在哈尔滨,外地设有4个支队,其中之一就设在孙吴县,这个部队的遗址现在还保存着。他们1938年新定的课题就是:《关于探索“孙吴热”病原体的研究》。

他们是怎么做的呢?首先,从孙吴当地捕获的黑线姬鼠身上采集耶氏厉螨,研磨成悬液后,注射给“猿”大腿皮下,19天后这些“猿”出现高热,取其发热期血液,通过滤器过滤后,再注射给另外的“猿”,这些“猿”也出现发热、出血、尿蛋白阳性等症状,尸检结果与出血热死亡患者相同。据此,他们认为出血热的病原是病毒。

需要特别指出的是,当时日本731部队用来做实验的所谓“猿”,实际上是从我国东北各地抓捕的劳工,他们这种残忍的行径和对中国人民所犯下的罪行是我们永远都不能忘记的!

尽管从上世纪30年代就基本明确了出血热的病原是病毒,但是此后的40多年里,人们用传统的病毒学方法却始终没有分离到病毒。直到1978年,韩国的李镐汪等才从汉滩河流域的黑线姬鼠体内分离到该病的病毒,并以分离地命名为汉坦病毒。随后国内,包括我们教研室,也相继从不同疫区分离出了出血热病毒。

以分离的病毒作为免疫原,我们教研室在1983年就制备出了特异性单克隆抗体,是国内最早的,而且直到目前为止,这些单抗仍然是国内外同类单抗中种类最多、中和活性最高、应用最广也最成功的。利用这些单抗,我们在出血热的病原学、实验诊断学、预防疫苗和治疗制剂的研制等方面做了一系列的工作。

我们用单抗分析了从国内不同疫区分离出的所有汉坦病毒株,发现汉坦病毒抗原性存在差异,首次提出这种抗原性差异主要与各疫区的宿主动物和传染源不同有关,并可能是导致具有不同临床表现和流行病学特征的重型或轻型出血热发生的原因之一 

我们首次发现了汉坦病毒核蛋白上存在着中和抗原位点。在对这些抗原位点进行基因定位的基础上,构建了该病毒不同基因片段的嵌合基因,并证实上述嵌合基因及融合蛋白,能有效地刺激机体的体液免疫应答和细胞免疫应答。这个工作的意义主要体现在两个方面,一是以往教科书上都认为有囊膜病毒的中和抗原位点都是位于病毒表面的囊膜糖蛋白上,而我们的发现则丰富了人类对有囊膜病毒的中和抗原位点分布及基因定位方面的知识。另一方面,这些研究为汉坦病毒基因工程疫苗的研制提供了新的候选组分,由此,我们申请获得了“十一五”国家“863”重大项目“肾综合征出血热新型疫苗的研制”。

在汉坦病毒的致病机理研究中,我们利用新型的膜表面酵母双杂交系统证实了汉坦病毒囊膜糖蛋白G2beta3整合素的结合活性,并筛选出了汉坦病毒可能的其他受体或辅受体。

出血热发病早期症状不典型,因此血清学诊断非常重要。我们利用特异性单抗建立了多种可用于汉坦病毒分型及抗原抗体检测的方法,这些方法特异、敏感、简便快速,可用于出血热的早期诊断和流行病学监测。其中,采用单抗进行病毒检测和分型的方法及其试剂,自1996年起就被“全国肾综合征出血热监测网”推荐为在全国范围内使用的指定试剂,在出血热的传染源检查和流行病学监测中发挥了重要作用。

此外,我们还首次系统研究了特异性单抗对汉坦病毒感染动物的保护作用,提出了单抗对感染动物的保护机制主要是对病毒的中和作用;早期足量使用单抗是取得良好保护作用的关键;混合使用不同的保护性单抗可提高对感染动物的保护率。

我们还对具有高中和活性和高保护活性的抗汉坦病毒鼠源性单抗进行了人源化改造,首次研制出特异性的抗汉坦病毒鼠/人嵌合抗体;利用噬菌体抗体库技术,首次研制出完全人源性的抗汉坦病毒单抗。不仅为进一步研制特异而有效的出血热治疗制剂提供了良好的物质基础,同时也为制备其他种类的人源化和人源性抗体提供了可以借鉴的经验。在上述一系列工作基础上,我们研制出了“抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体注射液”,该制剂作为国家一类新药,被批准进入临床研究,目前已完成了Ⅲ期临床试验。由8家临床医院,包括前面提到过的黑龙江省孙吴县医院,共同做出的研究结论是:“该制剂用于治疗出血热早期患者,安全性好,疗效确切,并优于常规药物治疗”。目前我们正在申报国家新药证书。这一制剂的研制成功,对平时和战时出血热的紧急预防和治疗都具有重要的实用价值。

经过教研室全体同志的努力,我们在出血热的病原学、感染与免疫机理以及诊防治方面取得了突出的成绩,先后获得国家科技进步二等奖1项、三等奖1项、陕西省科技成果一等奖1项、军队科技进步二等奖5项。

我们相信,随着对汉坦病毒及出血热研究的进一步深入,人类最终会达到全面控制其流行的目标!

 

基础部微生物学教研室、副教授。

主要从事汉坦病毒结构基因与功能的关系、基因工程疫苗、病毒受体以及基因工程抗体等方面的研究。现为陕西省微生物学会理事。获得军队科学技术进步二等奖2项。先后承担国家自然科学基金面上项目2项、军队卫生科研基金项目2项,作为课题副组长承担国家“863” 课题1项。近五年来在国内外学术期刊发表论文20余篇。

 

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